La terapia antibiótica ha sido crucial para controlar enfermedades infecciosas y mejorar así el bienestar animal y la salud del consumidor final, siendo considerada, junto con las vacunas, los avances científicos que han salvado más vidas en la historia de la humanidad.
Sin embargo, la aparición y creciente evolución de las resistencias de las bacterias a los antibióticos –resistencias antimicrobianas– han implicado la limitación del uso de antibióticos, tanto por una menor efectividad como por una mayor restricción legal.
Imagen macroscópica de las placas de lisis de fagos frente a un cultivo de E.Coli ( CECAV )
Así, y en el marco de One Health –la salud humana y la sanidad animal son interdependientes y están vinculadas a los ecosistemas en los cuales coexisten–, la búsqueda de alternativas para controlar las poblaciones bacterianas es un reto clave al que se enfrenta la sanidad animal y la medicina humana del siglo XXI.
Una alternativa cada vez más estudiada es la terapia fágica o fagoterapia. A pesar de no ser una alternativa novedosa –se descubrió con anterioridad a la terapia antibióticaquedó marginada gracias al éxito de la antibioterapia.
¿Qué son los fagos?
Los bacteriófagos –o fagos– son los microorganismos más abundantes en la naturaleza. Se conocen miles de ellos, y cada año se describen cientos nuevos, esto hace de los bacteriófagos el más amplio grupo de virus conocido. El 96% de los bacteriófagos conocidos pertenecen a 3 familias: Myoviridae, Podoviridae y Siphoviridae, todas ellas pertenecientes al orden de los Caudovirales, virus con cola.
Imagen al microscopio electrónico de 4 fagos de la familia Myoviridae activos frente a Salmonella (CECAV)
¿Por qué pueden ser útiles para controlar enfermedades?
El potencial uso de los fagos para el tratamiento de enfermedades infecciosas se describió por el franco-canadiense Félix d´Hérelle en 1917, durante sus investigaciones sobre disentería en soldados franceses de la I Guerra Mundial, cuando el término “bacteriófago” fue presentado por él en el Instituto Pasteur de Paris. Así, desde su descubrimiento a principios del siglo XX, se han venido empleando en la medicina humana para tratar infecciones.
Sin embargo, el uso efectivo y generalizado de los antibióticos tras la II Guerra Mundial, junto con las dificultades tecnológicas de estandarización para demostrar resultados concluyentes y el desconocimiento de su biología y farmacodinámica, condujeron al abandono de la fagoterapia, con la excepción de algunos países de Europa Oriental y en la antigua Unión Soviética.
Los fagos se encuentran en simbiosis con las bacterias, su organismo diana. Están presentes ubiquitariamente en el medioambiente que nos rodea, solo tienen receptores para las células procariotas y una vez no tienen bacterias en las que replicarse, reducen su número hasta su estado inicial.
Son:
- Naturales: los encontramos en el ecosistema.
- Específicos: a diferencia de los antibióticos, atacarán solo a aquellas bacterias diana frente a las que dirijamos la terapia sin afectar al resto de la microbiota.
- Autolimitantes: son de replicación autolimitante y eliminan su acción cuando no queda bacteria huésped.
- Antibiorresistencias Independientes: los mecanismos de resistencias antimicrobianas son independientes de los mecanismos de resistencias fágicas.
- Y tienen propiedades anti-biofilm.
Estas características hacen de ellos unos candidatos interesantes para el control de las poblaciones bacterianas en una suerte de lucha biológica.
Imagen de aplicación de un cóctel de fagos vía aerosol para la higienización frente a Salmonella de una instalación comercial de Sandra Sevilla, CECAV
¿Cómo se emplean los fagos?
La aplicación de cócteles de bacteriófagos –mezcla de varios fagos– es la vía comúnmente empleada para su uso en alimentos, superficies, animales y humanos.
En primer lugar, debemos aislar y caracterizar la bacteria frente a la cual queremos dirigir la terapia.
Posteriormente, a partir de una fagoteca o mediante nuevo aislamiento del ecosistema, se seleccionan los fagos activos frente al patógeno mediante la realización de un fagograma –el equivalente de un antibiograma, empleando fagos en vez de antibióticos–.
Por último, se multiplican escalado–, se combinan y se administran.
Imagen de aplicación experimental de un cóctel de fagos vía aerosol en avicultura para la prevención de Salmonella, Sandra Sevilla, CECAV
2018
En este sentido, en el año 2018 introdujimos un nuevo concepto, el autobacteriófago o autofago, se trata de un bacteriófago aislado directamente del mismo medio donde se encuentra la bacteria diana. El objetivo es obtener una combinación muy específica, sin introducir fagos externos en el ecosistema en concreto. Esta estrategia podría aquí asimilarse a la de las autovacunas.
La vía de aplicación dependerá de la ubicación de las bacterias diana, podemos encontrar desde aplicaciones en superficies de instalaciones –biocida–, alimentos, tópica, oral, parenteral o incluso vía aerosol.
¿Qué ejemplos existen de terapia fágica?
Existen numerosas áreas de actuación de la terapia fágica, que podemos agrupar en medicina humana, seguridad alimentaria, sanidad animal y vegetal.
Los bacteriófagos se emplean actualmente como terapia antibacteriana rutinaria en los países del antiguo bloque soviético, como Rusia, Polonia o Georgia, ya que estos países nunca abandonaron el estudio de los bacteriófagos como terapia antimicrobiana.
Imagen de un producto comercial ruso –gel– a base de bacteriófagos para tratar enfermedades infecciosas de la piel (CECAV)
- Además, en USA ya se comercializan como desinfectantes en industria alimentaria contra Salmonella, Escherichia coli y Listeria monocytogenes. Por lo que respecta a Europa, existen empresas que han iniciado la carrera Europea de la producción y comercialización de preparados fágicos, como la holandesa MICREOS o la alemana FINKTEC.
- Además, en el caso de la ganadería –sanidad animal y seguridad alimentaria–, existen numerosas publicaciones reportando resultados esperanzadores frente a bacterias como Salmonella o E.coli, tanto a nivel experimental como comercial.
Por ejemplo, en el siguiente trabajo “Salmonella Infantis and Salmonella Enteritidis specific bacteriophages isolated form poultry faeces as a complementary tool for cleaning and disinfection against Salmonella” publicado en la revista Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Diseases (Volumen 68, Febrero de 2020) por nuestro grupo, destacamos lo siguientes resultados:
- Se obtuvo como resultado óptimo una reducción de 4,55 log de Salmonella Infantis en el suelo de una nave experimental contaminada con 10⁸ UFC/mL tras 2 aplicaciones consecutivas de bacteriófago a una concentración de 10⁸ UFP/mL.
- En la siguiente tabla se muestran las 3 concentraciones de autofago empleadas (10 12 , 10 8 y 10 3 UFP/mL) frente a Salmonella Infantis y el número de aplicaciones de bacteriófago (1, 2 y 3) separadas en intervalos de 24h.
C: Grupo de control (el grupo de control de concentración se mantuvo constante a lo largo del estudio); a, b, c superíndices en una columna son estadísticamente diferentes (p<0.05); SE: Error Estandar; R: reducción.
Por otro lado, en la siguiente figura se muestra la reducción de Salmonella Infantis y Salmonella Enteritidis a lo largo de la semana (7 días), tras la aplicación consecutiva de dos dosis de autofago a una concentración de 10 8 UFCP/mL y 10 3 UFP/mL.
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