¿Qué es la terapia fágica y cuál es su uso en avicultura?
La producción intensiva en el sector avícola, estimada en alrededor de 132 millones de toneladas de carne de pollo en 2026 sólo es factible adoptando estrategias que permitan el control y prevención de infecciones con un importante impacto económico en dicho sector.
En el año 2018, las dos zoonosis más comunes en humanos en la Unión Europea (EU) fueron causadas por Campylobacter y Salmonella con un total de 246.571 y 91.857 casos, respectivamente. En este mismo año, la incidencia de infección (por cada 100,000 habitantes) en los Estados Unidos fue de 19,5 para Campylobacter y 18,3 para Salmonella. La causa en la mayoría de casos fue el consumo de productos contaminados derivados de la avicultura.
Tanto Campylobacter como muchos serotipos de Salmonella enterica no producen enfermedad en las aves. No obstante, S. Gallinarum o S. Pullorum o ciertas cepas de Escherichia coli son responsables de infecciones que causan significativas pérdidas económicas en el sector.
Para evitarlo se ha producido un abuso y mal uso de los antibióticos lo cual ha contribuido a la emergencia de patógenos bacterianos multiresistentes a antibióticos que resultan ineficaces en el tratamiento de determinadas infecciones bacterianas tanto en humanos como en animales. En este sentido, la UE, siguiendo las últimas recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), ha aprobado una regulación con aplicación en el año 2022, limitando aún más el uso preventivo de los antibióticos en avicultura
A pesar de ello, se requieren estrategias alternativas o complementarias a los antibióticos como la terapia fágica, para frenar la transmisión de patógenos resistentes a los antibióticos a través de la cadena alimentaria.
Los bacteriófagos virulentos, comparados con los antibióticos, aportan varias ventajas como:
Su origen natural
Una alta especificidad
La no afectación de la microbiota comensal
Capacidad de autoreplicación
Baja afectación de las células del hospedador
No obstante, también presentan algunas desventajas como:
La eficacia de la terapia fágica en avicultura para el control de infecciones producidas por Campylobacter, Salmonella y E. coli ha sido previamente revisada. En el presente artículo se resumen los avances en los últimos 6 años con referencia al uso de bacteriófagos no encapsulados y encapsulados (Tabla 1).
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La mayoría de los estudios son de carácter experimental y la efectividad de la terapia fágica es desigual, influenciada por diferentes factores como el tipo de microorganismo, la edad de los animales, la vía y el momento de la administración de los bacteriófagos o características individuales del fago o su especificidad.
La administración oral de bacteriófagos pertenecientes a los grupos II y III (Tabla 1) ha demostrado ser efectiva para el control de Campylobacter. Así, tanto la administración secuencial de dos fagos CP14 (II) y CP68 (III) (18) como de un cóctel de dos bacteriófagos CP20 (II) y CP 30A (III) en una suspensión al 30% de CaCO3 (19) produjeron reducciones significativas (> 2 log10 cfu/g) en pollos. Además, se demostró que dicho tratamiento no afectaba la composición de su microbiota intestinal.
Por lo que respecta a Salmonella, los estudios publicados difieren respecto a la especie (gallinas ponedoras, pollos de engorde y codornices), vía y pauta de administración (Tabla 1).
Mayor eficacia se obtuvo administrando los bacteriófagos por vía oral simultáneamente o ligeramente posterior a la infección con Salmonella, o de forma previa a la infección y con dosis continuas durante varios días (Tabla 1).
En este sentido, la aplicación de altas multiplicidades de infección (MOI) (10⁶-10⁷) consiguió la ausencia de Salmonella en ciego durante gran parte del período de estudio.
En otros estudios, con una MOI de 100, se obtuvo la ausencia de Salmonella en órganos internos y reducciones significativas en ciego desde el comienzo del estudio. Con una MOI similar, la administración de un cóctel de 21 fagos produjo una moderada disminución de Salmonella en ciego.
Es destacable la reducción significativa de la mortalidad causada por S. Pullorum en pollos obtenida por el fago YSP2 administrado a una MOI de 1000.
Por último, la administración diaria del fago PSE por vía oral o aérea consiguió también la ausencia de Salmonella.
Con referencia a la terapia fágica frente a la colibacilosis (Tabla 1), el tratamiento con fagos mediante espray de las camas de las jaulas y la administración por vía intramuscular de un cóctel de fagos consiguieron una reducción significativa de la mortalidad, prevención de desarrollo de la infección y mejoras del estado general (p. ej. peso) de pollos infectados.
En codornices, se obtuvieron reducciones similares de E. coli en pulmones y retraso en la aparición de signos clínicos tras la administración por vía intratraqueal
Los trabajos mencionados refieren el uso de fagos libres. Los estudios empleando fagos encapsulados son escasos. Destacan los experimentos en pollos de engorde de Colom y cols., contra Salmonella en los que la administración oral de un cóctel de tres fagos encapsulados en liposomas y alginato/CaCO3 antes y durante 7 días posinfección, mejoró significativamente la eficacia de la terapia fágica ya que permitió prolongar la reducción de Salmonella incluso una semana después de la administración del tratamiento (Tabla 1).
De forma similar, en el tratamiento de colibacilosis la administración oral de una dosis del fago øKAZ14 encapsulado en quitosano permitió obtener una supervivencia significativa (83,3 %) y destacables reducciones de E. coli en heces, pulmón, bazo y sangre.
Es importante mencionar que, en todos estos estudios se utilizaron concentraciones de infección de los diferentes patógenos muy superiores a los que se pudieran encontrar en cualquier granja en situación real. Es evidente, por tanto, la efectividad de la terapia fágica en el control de este tipo de patógenos en avicultura. Sin embargo, la política existente en la UE respecto al uso de bacteriófagos en la prevención de enfermedades, impide actualmente el uso de productos basados en fagos en avicultura en los países miembros. Aunque existen productos basados en fagos en el sector agroalimentario, sólo existe referencia de un producto comercial para su uso en Rusia y Ucrania como aditivo en agua en el sector avícola (https://www. proteonpharma.com/). Además, la Agencia de Seguridad Alimentaria Europea (EFSA) no concede a los bacteriófagos la calificación de QPS (Qualified Presumption of Safety).
Esto contrasta con lo que ocurre en los Estados Unidos donde la FDA (Food and Drug Administration) si reconoce su categoría como GRAS (Generally Recognized As Safe) y permite la comercialización de hasta 10 productos para uso en la industria alimentaria. Además, recientemente el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) ha permitido la aplicación de fagos en el ganado previamente a su sacrificio. Otros países como Israel, Canadá, Suiza, Australia y Nueva Zelanda están adoptando estrategias similares.
De forma similar al uso compasivo de la terapia fágica en humanos, a la espera de que la Agencia Europea del Medicamento (EMA) desarrolle una legislación específica, los bacteriófagos podrían aplicarse en el ámbito de la producción animal para resolver problemáticas concretas evitando, de ese modo, el uso de antibióticos.
De hecho, estrategias de este tipo se están utilizando en granjas avícolas en España y Portugal con resultados prometedores (comunicación personal). No obstante, es indispensable que agencias como EFSA o EMA se involucren en el desarrollo de una legislación apropiada.
En este sentido, iniciativas como el proyecto Phagovet (Ref 820523), enmarcado dentro de la iniciativa Fast Track to Innovation del programa Horizon 2020 de la Comisión Europea y formado por un consorcio de empresas de España, Portugal y Polonia y con la participación del grupo de Microbiología Molecular de la Universitat Autònoma de Barcelona pueden contribuir a ello.
Este proyecto tiene como un primer objetivo desarrollar productos basados en un cóctel de fagos para su uso como biocida y aditivo alimentario contra Salmonella en producción avícola. Pero además pretende establecer contactos con las agencias ECHA (European Chemicals Agency) y EFSA para incentivar el desarrollo de una regulación específica para los bacteriófagos que eviten posibles prácticas de uso no controlado en el entorno de la producción animal y que permitan registrar dichos productos para su futura comercialización.
Se pueden entender las reticencias expresadas por las diferentes agencias respecto la seguridad en la producción, aplicación y efectividad de los fagos, pero la comunidad científica y las empresas, conscientes de ello, trabajan desde hace tiempo en la implementación de buenas prácticas de manufactura (GMP, Good Manufacturing Practices) y una profunda investigación en la selección de los fagos para asegurar su seguridad.
Esperemos que en un futuro próximo se emitan regulaciones que permitan la comercialización de productos basados en fagos que contribuyan a reducir la mortalidad debido al consumo de alimentos contaminados, estimadas por la OMS en unas 420.000 al año a nivel mundial y a mejorar las pérdidas económicas en producción animal. El uso de los bacteriófagos en este sector supone una solución segura para el medioambiente, los animales y los seres humanos.
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