Na saúde intestinal, nos concentramos na causa ou na consequência do problema?

Sem dúvida, ter um bom programa de gerenciamento da saúde intestinal que garanta o equilíbrio do microbioma, o controle de patógenos intestinais e a integridade do intestino e de suas estruturas é fundamental em qualquer programa a ser implementado atualmente.

No entanto, essa afirmação levanta a questão:

O nosso programa de saúde intestinal se concentra em abordar a causa do problema ou a consequência do problema?

É importante considerar essa questão e saber quão abrangente é o nosso programa de saúde intestinal.

Em primeiro lugar, devemos nos lembrar de alguns detalhes do sistema digestivo antes de responder à pergunta anterior:

• O sistema digestivo é exposto diariamente a substâncias potencialmente prejudiciais, patógenos e vários agentes infecciosos que ameaçam o equilíbrio entre saúde e doença.
• O trato gastrointestinal, pela função que desempenha e por ter a maior área de superfície em contato com o meio externo, é uma das regiões que recebe a maior carga antigênica e, para proteger adequadamente o organismo, a mucosa intestinal possui mecanismos imunológicos e não imunológicos, que constituem a barreira intestinal (Rescigno, 2011).

Para garantir a homeostase, o intestino tem uma função dupla:

• uma função digestiva que permite a absorção de nutrientes, o transporte de água e eletrólitos e a secreção de água e proteínas para o lúmen intestinal, e
• uma função de defesa que impede a passagem de substâncias potencialmente nocivas para o ambiente interno e permite a passagem seletiva de substâncias que favorecem o desenvolvimento do sistema imunológico intestinal e a tolerância imunológica (Turner, 2009).

Quando os mecanismos de defesa que compõem a função de barreira são alterados, as substâncias que normalmente seriam excluídas do lúmen intestinal podem passar para o ambiente interno, levando ao desenvolvimento de respostas imunológicas exageradas, que, por sua vez, podem amplificar a disfunção da barreira e perpetuar o processo inflamatório até que ele se transforme em Inflamação Intestinal Crônica (Shen, 2006).

Figura 1. Papel do epitélio intestinal na função da barreira intestinal. (Na saúde intestinal, nos concentramos na causa ou na consequência do problema?)

• QUAL É A FUNÇÃO DO EPITÉLIO INTESTINAL?

O epitélio intestinal desempenha um papel importante na função de barreira do intestino. As junções entre as células epiteliais mantêm a separação entre o ambiente externo e o interno e podem ser classificadas de acordo com sua função:

• as junções estreitas permitem uma vedação hermética entre as células que formam o epitélio;
• as junções aderentes representam junções mecanicamente resistentes; e
• as junções de lacunas são um tipo de comunicação entre células vizinhas. Todos esses tipos de junções podem ser encontrados na maioria dos epitélios.

Assim, o transporte de moléculas do lúmen intestinal para o interior pode ocorrer por meio de duas vias através da barreira epitelial. Assim, as moléculas podem passar pela via transcelular e pela via paracelular.

Pela via paracelular, o movimento transepitelial ocorre por meio do espaço intercelular entre as células vizinhas.

• A REAL IMPORTÂNCIA DAS JUNÇÕES ESTREITAS

A passagem de pequenas moléculas solúveis em água pelo epitélio é mediada pelas chamadas junções estreitas ou Tight Juntions (nome em inglês) que vedam os espaços entre as células epiteliais.

As junções estreitas (UE) são as junções intercelulares mais apicais e sua função é fundamental para manter a barreira epitelial e a polaridade, limitando a difusão de íons e a translocação de antígenos luminais (microrganismos e suas toxinas).

Elas consistem em complexos multiproteicos compostos por quatro famílias de proteínas transmembrana: ocludina, claudinas, moléculas de adesão juncional (JAMs) e tricelulina (Blank et al., 2011).

Figura 2. Conformação de junções estreitas e suas funções. (Na saúde intestinal, nos concentramos na causa ou na consequência do problema?)

Essas proteínas transmembrana da UE estão ligadas às fibras de actomiosina do citoesqueleto pela ZONULINA, que desempenha um papel fundamental na modulação da permeabilidade celular, bem como na transmissão de sinais de junções intercelulares para a regulação de processos celulares, como renovação e regeneração de células endoteliais (Umeda et al., 2006).

Figura 3. Uniões intercelulares. (Na saúde intestinal, nos concentramos na causa ou na consequência do problema?)

• E O QUE A ZONULINA TEM A VER COM ISSO?

A zonulina está envolvida em muitas doenças inflamatórias crônicas do intestino.

Muitos patógenos intestinais desenvolveram estratégias para interferir nas junções intercelulares, aumentar a permeabilidade epitelial e, assim, conseguir atravessar a barreira epitelial (Sousa et al., 2005).

O mecanismo exato pelo qual ocorre o rompimento da junção estreita não é conhecido, mas sabe-se que o único regulador fisiológico das UEs descrito até o momento é a zonulina (Fasano, 2011).

Os estímulos ambientais causam um desequilíbrio no microbioma, desencadeando a liberação descontrolada de zonulina, o que causa disfunção da barreira intestinal, resultando em tráfico descontrolado de antígenos que desencadeia uma resposta imune inata exagerada na lâmina própria intestinal.

Se essa situação continuar, ocorre uma resposta imune adaptativa, levando à produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IFN-ɣ e TNF-α, que abrem ainda mais a via paracelular para a passagem de antígenos, criando um ciclo vicioso, levando à quebra da barreira intestinal e ao início da inflamação intestinal crônica (Fasano, 2011).

Figura 4. Estímulos ambientais provocam um desequilíbrio no microbioma. (Na saúde intestinal, nos concentramos na causa ou na consequência do problema?)

• AGORA VAMOS COMPLICAR AS COISAS E ACRESCENTAR O ESTRESSE OXIDATIVO

Qualquer violação da barreira por um patógeno desencadeará uma resposta de defesa do sistema imunológico intestinal, liderada, em primeiro lugar, por células sentinelas, especialmente macrófagos.

Como resultado de sua atividade e como um mecanismo de defesa antimicrobiano, espécies reativas de oxigênio (ROS) ou radicais livres serão liberados nas mitocôndrias dessas células.

Quanto maior a transgressão da barreira, maior a resposta das células sentinelas na defesa e maior a quantidade de ROS produzida nessa organela, razão pela qual a resposta imune dos macrófagos do sistema GALT também é um dos principais atores na geração de um estado de estresse oxidativo em infecções entéricas graves (Escaffit et al., 2005).

A inflamação e o estresse oxidativo estão fortemente ligados e, na verdade, constituem um círculo vicioso.

• O estresse oxidativo pode amplificar as vias de sinalização inflamatória e as células inflamatórias produzem níveis elevados de superóxido (Salsman 2010).
• Além disso, o TNF-α promove o aumento da produção de ROS, por meio da ativação da NADPH oxidase (Caricilli et al., 2014).

Figura 5. Comportamento das células sob estresse oxidativo. (Na saúde intestinal, nos concentramos na causa ou na consequência do problema?)

Nesse sentido, as espécies reativas de oxigênio circulantes se ligam a macromoléculas como DNA, lipídios e proteínas no organismo na tentativa de se estabilizarem.

• Se elas se ligarem ao DNA, podem degenerar em crescimento celular anormal, tumores e câncer;
• Se elas se ligarem a macromoléculas lipídicas, como os fosfolipídios das membranas celulares, podem causar mau funcionamento das membranas celulares, apoptose precoce das células epiteliais e endoteliais, afetando a regeneração e a renovação das células danificadas.

Por fim, se os EROs se ligarem a macromoléculas proteicas, como as junções estreitas ou a Tight Junction, o mecanismo de função de barreira exercido por elas será afetado, afetando a homeostase e a permeabilidade intestinal com as graves consequências que já conhecemos.

Diversas podem ser as causas que desencadeiam todo este processo. Elas necessitam sim serem atacadas e solucionadas, mas não podemos deixar de agir neste ciclo autoalimentado que se desencadeia e agrava as perdas produtivas.

Desta forma, conter e reparar os danos aos elementos que compõem a barreira intestinal e, ao mesmo tempo, gerar controle sobre o agente causador que promove o dano é essencial e deve fazer parte das estratégias a serem consideradas para desenvolver um bom programa de saúde intestinal.

Nesse sentido, o PEPTASAN® foi projetado para responder a essa necessidade, não apenas controlando a causa do problema, mas também abordando a consequência do problema, protegendo a barreira intestinal contra o estresse oxidativo e a inflamação crônica desencadeada pela ação dos enteropatógenos.

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